Además de las mutaciones del gen BRCA de las que se habla a menudo, hay un número significativo de otros mutaciones genéticas heredadas que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de mama. De hecho, se cree que las mutaciones en más de 100 genes contribuyen al riesgo, y se espera que la cantidad de mutaciones de genes no BRCA que aumentan el riesgo de cáncer de mama aumente a medida que aumenta nuestro conocimiento de la genética del cáncer.
Además de las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, algunas de ellas incluyen mutaciones en ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 y más. Veamos qué tan importantes son estas mutaciones que no son BRCA1/BRCA2 en el cáncer de mama familiar y algunas de las características de las que se encuentran con más frecuencia.
Actualmente se cree que entre el 5 % y el 10 % de los cánceres de mama son genéticos o familiares ( aunque este número puede cambiar a medida que aprendemos más), pero no todos estos cánceres se deben a mutaciones BRCA.
A lo sumo, el 29 % (y probablemente mucho menos) de los cánceres de mama hereditarios arrojan resultados positivos para las mutaciones del gen BRCA1 o BRCA2, y muchas personas buscan pruebas para detectar los otros cambios genéticos conocidos.
Dado que la ciencia detrás del cáncer hereditario provoca mucha ansiedad, por no hablar de confusión e incompleto, es útil comenzar hablando sobre la biología de las mutaciones genéticas y cómo estos cambios en el ADN juegan un papel en el desarrollo del cáncer.
Cuando se habla de mutaciones, es importante distinguir entre mutaciones genéticas heredadas y adquiridas.
Las mutaciones genéticas adquiridas o somáticas han recibido mucha atención en los últimos años, ya que estas Las mutaciones provocan cambios que impulsan el crecimiento del cáncer. Las terapias dirigidas, medicamentos que se dirigen a vías específicas relacionadas con estos cambios, han mejorado significativamente el tratamiento de algunos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón.
Las mutaciones adquiridas, sin embargo, no están presentes desde el nacimiento, sino que se forman tiempo después del nacimiento en el proceso de una célula que se convierte en una célula cancerosa. Estas mutaciones afectan solo a algunas células del cuerpo. No se heredan de un padre, sino que se "adquieren" a medida que el ADN de las células se expone al daño del medio ambiente o como resultado de los procesos metabólicos normales del cuerpo.
Las mutaciones heredadas o de línea germinal, por el contrario, son cambios genéticos que las personas nacido con, y que se transmiten de uno o ambos padres. Estas mutaciones afectan a todas las células del cuerpo. Son estas mutaciones hereditarias (y otros cambios genéticos) las que pueden aumentar la posibilidad de que una persona desarrolle cáncer y dar cuenta de lo que se conoce como cáncer de mama hereditario o familiar.
Mutaciones genéticas hereditarias (línea germinal) versus adquiridas (somáticas)Muchas personas se preguntan cómo exactamente un gen anormal o una combinación de genes podría conducir al cáncer de mama , y una breve discusión de la biología es útil para comprender muchas de las preguntas, como por qué no todas las personas que tienen estas mutaciones desarrollan cáncer.
Nuestro ADN es un modelo o código que se utiliza para fabricar proteínas. Cuando el mapa o el código son incorrectos (como las "letras" en un gen en particular), dan instrucciones incorrectas para sintetizar una proteína. Entonces, la proteína anormal no puede realizar su trabajo habitual. No todas las mutaciones genéticas aumentan el riesgo de cáncer y, de hecho, la mayoría no lo hace. Las mutaciones en los genes responsables del crecimiento y la división de las células, o "mutaciones impulsoras", son las que impulsan el crecimiento de los cánceres. Hay dos tipos principales de genes que, cuando mutan, pueden conducir a un crecimiento descontrolado conocido como cáncer:oncogenes y genes supresores de tumores.
Varios de los genes asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama son genes supresores de tumores. Estos genes codifican proteínas que funcionan para reparar el daño al ADN en las células (daño por toxinas en el medio ambiente o los procesos metabólicos normales en las células), sirven para eliminar las células que no pueden repararse o regulan el crecimiento de otras maneras. Los genes BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores.
Muchos de estos genes son autosómicos recesivos, lo que significa que cada persona hereda una copia del gen de cada padre, y ambas copias deben estar mutadas para aumentar el riesgo de cáncer. De manera simplista, esto significa que una combinación de factores genéticos y ambientales (una mutación adquirida en el otro gen) debe actuar en conjunto para provocar el desarrollo del cáncer. Sumado a esto, por lo general, deben ocurrir varias mutaciones para que una célula se convierta en una célula cancerosa.
Qué significa tener una predisposición genética al cáncerNo todas las mutaciones o cambios genéticos aumentan el riesgo de cáncer de mama en la misma medida , y este es un concepto importante para cualquiera que esté considerando las pruebas genéticas, especialmente porque muchas personas han oído hablar del riesgo muy alto que confieren las mutaciones BRCA. La penetración génica se define como la proporción de personas con una mutación que experimentarán la afección (en este caso, desarrollarán cáncer de mama).
Para algunas mutaciones, el riesgo de cáncer de mama es muy alto. Para otros, el riesgo puede aumentar solo por un factor de 1,5. Es importante entender esto cuando se habla de posibles opciones preventivas.
Otro concepto importante que es importante para comprender la genética y el cáncer, aunque demasiado complejo para explorar en detalle aquí, es el de la epigenética. Hemos aprendido que los cambios en el ADN que no involucran cambios en los pares de bases (nucleótidos) o las "letras" que codifican una proteína, pueden ser igualmente importantes en el desarrollo del cáncer. En otras palabras, en lugar de cambios estructurales en la columna vertebral del ADN, puede haber cambios moleculares que cambien la forma en que se lee o se expresa el mensaje.
Las mutaciones del gen BRCA son la anomalía genética más conocida asociada con el cáncer de mama, pero es ha quedado claro que hay mujeres que están predispuestas al cáncer de mama en base a sus antecedentes familiares, que dan negativo.
Un estudio de 2017 encontró que las mutaciones BRCA representaban solo del 9 % al 29 % de los cánceres de mama Sin embargo, incluso cuando se realizaron pruebas para otras 20 a 40 mutaciones conocidas, solo entre el 4% y el 11% de las mujeres dieron positivo. En otras palabras, entre el 64 % y el 86 % de las mujeres con sospecha de cáncer de mama hereditario dieron negativo para ambas mutaciones BRCA y entre 20 y 40 más.
Nuestro conocimiento sobre las mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de mama aún es incompleto, pero ahora Sabemos que hay al menos 72 mutaciones genéticas relacionadas con el cáncer de mama hereditario. Se cree que estas mutaciones (y otras aún por descubrir) son responsables del 70 % al 90 % de los cánceres de mama hereditarios que resultan negativos para las mutaciones del gen BRCA. Se acuñó el acrónimo BRCAX para describir estas otras mutaciones, que significa cáncer de mama familiar no relacionado con BRCA1 o BRCA2.
72 Mutaciones genéticas vinculadas al cáncer de mama hereditarioLas anomalías genéticas a continuación difieren en su frecuencia, la cantidad de riesgo asociado, el tipo de cáncer de mama con el que están relacionados y otros cánceres asociados con las mutaciones.
La mayoría de estos cánceres de mama son similares en características (como el tipo de cáncer, estrógeno- el estado del receptor y el estado de HER2) hasta los cánceres de mama no hereditarios o esporádicos, pero hay excepciones. Por ejemplo, algunas mutaciones están más fuertemente asociadas con el cáncer de mama triple negativo, incluidas las mutaciones en BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 y RAD51D .
No todas las personas que tienen las siguientes mutaciones genéticas son iguales. En general, puede haber cientos de formas en que estos genes mutan. En algunos casos, el gen producirá proteínas que suprimen el crecimiento del tumor, pero las proteínas no funcionarán tan bien como la proteína normal. Con otras mutaciones, es posible que la proteína no se produzca en absoluto.
Las mutaciones del gen BRCA 1 y las mutaciones del gen BRCA2 están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, así como algunos otros tipos de cáncer, aunque los dos difieren un poco en ese riesgo.
En promedio, el 72 % de las mujeres que tienen mutaciones BRCA1 y el 69 % que tienen genes BRCA2 mutados desarrollarán cáncer de mama a la edad de 80 años.
Además, los cánceres de mama asociados con estas mutaciones pueden diferir. Los cánceres de mama en mujeres que tienen mutaciones BRCA1 tienen más probabilidades de ser triple negativos. Alrededor del 75% son receptores de estrógeno negativos, y también es menos probable que sean HER2 positivos. También es más probable que tengan un grado tumoral más alto. Los cánceres de mama en mujeres con mutaciones BRCA2, por el contrario, son similares a los cánceres en mujeres que no son portadoras de la mutación del gen BRCA.
El gen ATM codifica proteínas que ayudan a controlar la tasa de crecimiento de las células. También ayudan en la reparación de células dañadas (células que han sufrido daños en el ADN por toxinas) mediante la activación de enzimas que reparan este daño.
Aquellos que tienen dos copias del gen mutado tienen un síndrome autosómico recesivo poco común conocido como ataxia-telangiectasia. Con la ataxia-telangiectasia, las proteínas defectuosas no solo aumentan el riesgo de cáncer, sino que provocan que algunas células del cerebro mueran demasiado pronto, lo que da como resultado un trastorno neurodegenerativo progresivo.
Las personas que tienen solo una copia mutada del gen (aproximadamente el 1 % de la población) tienen un riesgo de por vida del 20 % al 60 % de desarrollar cáncer de mama.
Se cree que las personas que tienen esta mutación están predispuestas al cáncer de mama a una edad temprana , así como al desarrollo de cáncer de mama bilateral.
Se recomienda la detección del cáncer de mama con resonancias magnéticas de la mama a partir de los 40 años, y las mujeres pueden desear considerar mastectomías preventivas. Las personas con un gen ATM mutado también parecen estar predispuestas a los cánceres de tiroides y páncreas y son más sensibles a la radiación.
Las mutaciones en el gen PALB2 también son una causa importante de cáncer de mama hereditario. El gen PALB2 codifica una proteína que trabaja en conjunto con la proteína BRCA2 para reparar el ADN dañado en las células. En general, el riesgo de por vida de cáncer de mama con una mutación PALB2 es tan alto como 58%, aunque esto puede variar según la edad. El riesgo es de 8 a 9 veces el promedio para mujeres menores de 40 años, pero alrededor de 5 veces el promedio para mujeres mayores de 60 años.
Entre aquellos que portan una copia del gen, el 14 % desarrollará cáncer de mama a los 50 años y el 35 % a los 70 años (menos que con mutaciones BRCA).
Las personas que tienen una mutación PALB2 y desarrollan cáncer de mama pueden tener un mayor riesgo de morir de la enfermedad.
Las personas que heredan 2 copias del gen PALB2 mutado tienen un tipo de anemia de Fanconi caracterizada por recuentos muy bajos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.
El gen CHEK2 codifica una proteína que se activa cuando se daña el ADN. También activa otros genes implicados en la reparación celular.
Los riesgos de por vida para las portadoras de mutaciones truncantes de CHEK2 son del 20 % para una mujer sin familiar afectado, 28 % para una mujer con un familiar de segundo grado afectado, 34 % para una mujer con un familiar de primer grado afectado y 44 % para una mujer con un familiar de primer y segundo grado afectado.
Tanto para hombres como para mujeres, el gen también aumenta el riesgo de cáncer de colon y no -Linfoma de Hodgkin.
Las mutaciones en CDH1 causan una afección conocida como síndrome de cáncer gástrico hereditario.
Las personas que heredan este gen tienen un riesgo de por vida de hasta un 80 % de desarrollar cáncer de estómago y hasta un 52 % de desarrollar cáncer de mama lobulillar.
El gen codifica una proteína (cadherina epitelial) que ayuda a que las células se adhieran entre sí (una de las diferencias entre las células cancerosas y las células normales es que las células cancerosas carecen de estas sustancias químicas de adhesión que las hacen adherirse). Los cánceres en las personas que heredan esta mutación tienen más probabilidades de hacer metástasis.
Las mutaciones en el gen PTEN son una de las mutaciones más comunes del gen supresor de tumores. El gen codifica proteínas que regulan el crecimiento de las células y también ayuda a que las células se mantengan unidas.
Las mutaciones en el gen parecen aumentar el riesgo de que las células cancerosas se desprendan de un tumor y metástasis. PTEN está asociado con un síndrome llamado síndrome de tumor hamartoma PTEN, así como con el síndrome de Cowden.
Las mujeres que portan una mutación de PTEN tienen un riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama de hasta un 85 % y también tienen un mayor riesgo de cambios mamarios benignos, como enfermedad fibroquística, adenosis y papilomatosis intraductal.
Las mutaciones también están relacionadas con un mayor riesgo de cáncer uterino (y fibromas uterinos benignos ), cáncer de tiroides, cáncer de colon, melanoma y cáncer de próstata.
Los síntomas no relacionados con el cáncer incluyen un tamaño de cabeza grande (macrocefalia) y la tendencia a formar tumores benignos conocidos como hamartomas.
Las mutaciones en STK11 están asociadas con una condición genética conocida como síndrome de Peutz-Jegher. STK11 es un gen supresor de tumores implicado en el crecimiento celular.
Además de un mayor riesgo de cáncer de mama (con un riesgo de por vida de hasta el 50 %), el síndrome conlleva un mayor riesgo de muchos tipos de cáncer, algunos de los cuales incluyen cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de útero y más.
Las condiciones no relacionadas con el cáncer asociadas con la mutación incluyen pólipos no cancerosos en el tracto digestivo y sistema urinario, pecas en la cara y el interior de la boca, y más. La prueba de detección de cáncer de mama a menudo se recomienda para mujeres a partir de los 20 años y, a menudo, con resonancia magnética con o sin mamografías.
El gen TP53 codifica proteínas que detienen el crecimiento de células anormales.
Estas mutaciones son extremadamente comunes en el cáncer, con adquiridas se encuentran mutaciones en el gen p53 en alrededor del 50 % de los cánceres.
Las mutaciones hereditarias son menos comunes y están asociadas con condiciones conocidas como síndrome de Li-Fraumeni, o Síndrome similar a Li-Fraumeni (que tiene un menor riesgo de cáncer). La mayoría de las personas que heredan la mutación desarrollan cáncer a la edad de 60 años y, además del cáncer de mama, son propensas a desarrollar cáncer de huesos, cáncer suprarrenal, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de hígado, tumores cerebrales, leucemia y más. No es raro que las personas con la mutación desarrollen más de un cáncer primario.
Se cree que las mutaciones heredadas en el gen p53 representan alrededor del 1 % de los casos de cáncer de mama hereditario. Los cánceres de mama asociados con la mutación a menudo son HER2 positivos y tienen un alto grado de tumor.
El síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario sin poliposis está asociado con mutaciones en varios genes diferentes incluidos PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 y EPCAM.
PMS2, en particular, se ha asociado con el doble de riesgo de cáncer de mama. El gen funciona como un gen supresor de tumores, codificando una proteína que repara el ADN dañado.
Además del cáncer de mama, estas mutaciones conllevan un alto riesgo de cáncer de colon , ovario, útero, estómago, hígado, vesícula biliar, intestino delgado, riñón y cerebro.
Hay varias otras mutaciones genéticas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, y se espera que se descubran más en un futuro próximo. Algunos de estos incluyen:
Actualmente, las pruebas están disponibles para mutaciones del gen BRCA, así como mutaciones ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B y TP53, y se espera que esta área se expanda drásticamente en un futuro cercano.
Sin embargo, tener estas pruebas disponibles plantea muchas preguntas. Por ejemplo, ¿quién podría tener cáncer de mama hereditario y quién debería hacerse la prueba? ¿Qué debe hacer si obtiene un resultado positivo para uno de estos genes?
Idealmente, cualquier prueba debe realizarse solo con la guía y la ayuda de un asesor genético . Hay dos razones para esto.
Una es que puede ser devastador saber que tienes una mutación que puede aumentar su riesgo, y la orientación de alguien que esté al tanto del manejo y la detección recomendados es invaluable.
Como se señaló anteriormente, algunas mutaciones confieren un riesgo alto y otras un riesgo mucho menor. Algunas mutaciones pueden ser más preocupantes a una edad más temprana (por ejemplo, a los 20 años), mientras que otras pueden no requerir una evaluación temprana. Un asesor genético puede ayudarlo a obtener información sobre lo que se recomienda actualmente con respecto a la detección de su mutación en particular, teniendo en cuenta cualquier otro factor de riesgo que pueda tener.
La otra razón por la cual la asesoría genética es tan importante es que usted puede tener un riesgo significativo de desarrollar cáncer de mama incluso si sus pruebas son negativas. Todavía queda mucho por aprender, y un asesor genético puede ayudarlo a analizar su historial familiar para ver si puede tener un alto riesgo a pesar de las pruebas negativas y planificar las pruebas de detección en consecuencia.
Pruebas genéticas para el cáncer de mamaAsí como las personas a las que se les ha diagnosticado cáncer de mama necesitan apoyo, las que portan genes que aumentan el riesgo necesitan apoyo. Afortunadamente, existen organizaciones que se enfocan específicamente en apoyar a las personas en esta situación.
Una organización, FORCE, que es un acrónimo de Facing Our Risk of Cancer Empowered, ofrece una línea de ayuda, un tablero de mensajes e información para quienes enfrentan cáncer hereditario.
Otras organizaciones y comunidades de apoyo están disponibles para ayudar a las personas a afrontar las decisiones relacionadas con un diagnóstico de cáncer de mama hereditario.
FORCE acuñó el término "previvor" para describir a las personas que sobreviven a una predisposición al cáncer de mama. Si esta es la situación a la que te enfrentas, no estás solo y, con el hashtag #previvor, puedes encontrar muchos otros en Twitter y otras redes sociales.
Puede ser abrumador conocer las diferentes mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer de mama más allá de las mutaciones BRCA, pero estas "otras" mutaciones son de gran importancia sabiendo que las mutaciones BRCA representan una minoría relativa de los cánceres de mama familiares. Al mismo tiempo, la ciencia que analiza el cáncer de mama hereditario todavía está en pañales y hay mucho que aprender. Si le preocupa que pueda tener una mutación o se ha enterado de que la tiene, es útil aprender todo lo que pueda. Las organizaciones de cáncer hereditario como FORCE no solo pueden brindarle más información, sino que también pueden ayudarlo a conectarse con otras personas que enfrentan un viaje con preguntas e inquietudes similares.
