Selain mutasi gen BRCA yang sering dibicarakan, ada sejumlah besar lainnya mutasi gen yang diturunkan yang meningkatkan risiko terkena kanker payudara. Faktanya, diperkirakan bahwa mutasi pada lebih dari 100 gen berkontribusi terhadap risiko, dan jumlah mutasi gen non-BRCA yang meningkatkan risiko kanker payudara diperkirakan akan bertambah seiring dengan meningkatnya pengetahuan kita tentang genetika kanker.
Selain mutasi gen BRCA1 dan BRCA2, beberapa di antaranya termasuk mutasi di ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2, dan banyak lagi. Mari kita lihat betapa pentingnya mutasi non-BRCA1/BRCA2 ini pada kanker payudara familial, dan beberapa karakteristik yang lebih umum ditemukan.
Saat ini diperkirakan bahwa 5% hingga 10% kanker payudara bersifat genetik atau familial ( meskipun jumlah ini dapat berubah seiring kita mempelajari lebih lanjut), tetapi tidak semua kanker ini disebabkan oleh mutasi BRCA.
Paling banyak, 29% (dan kemungkinan jauh lebih sedikit) kanker payudara herediter dites positif untuk mutasi gen BRCA1 atau BRCA2, dan banyak orang mengejar pengujian untuk perubahan genetik lain yang diketahui.
Karena ilmu di balik kanker herediter sangat memicu kecemasan, apalagi membingungkan dan tidak lengkap, akan sangat membantu untuk memulai dengan berbicara tentang biologi mutasi gen, dan bagaimana perubahan DNA ini berperan dalam perkembangan kanker.
Saat berbicara tentang mutasi, penting untuk membedakan antara mutasi gen yang diturunkan dan yang didapat.
Mutasi gen somatik atau didapat telah menerima banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir, karena ini mutasi menyebabkan perubahan yang mendorong pertumbuhan kanker. Terapi yang ditargetkan, obat yang menargetkan jalur spesifik yang terkait dengan perubahan ini, telah secara signifikan meningkatkan pengobatan beberapa jenis kanker seperti kanker paru-paru.
Namun, mutasi yang didapat tidak ada sejak lahir, melainkan terbentuk waktu setelah lahir dalam proses sel menjadi sel kanker. Mutasi ini hanya mempengaruhi beberapa sel dalam tubuh. Mereka tidak diwarisi dari orang tua, melainkan "diperoleh" karena DNA dalam sel terkena kerusakan dari lingkungan atau sebagai akibat dari proses metabolisme normal tubuh.
Diwarisi, atau mutasi garis germinal, sebaliknya, adalah perubahan genetik yang dialami manusia lahir dengan, dan yang diturunkan dari salah satu atau kedua orang tua. Mutasi ini mempengaruhi semua sel tubuh. Mutasi yang diturunkan (dan perubahan genetik lainnya) inilah yang dapat meningkatkan kemungkinan seseorang terkena kanker, dan menyebabkan apa yang dikenal sebagai kanker payudara herediter atau familial.
Mutasi Gen Herediter (Garis Keturunan) vs. Diperoleh (Somatik)Banyak orang bertanya-tanya bagaimana tepatnya gen abnormal atau kombinasi gen dapat menyebabkan kanker payudara , dan diskusi singkat tentang biologi sangat membantu dalam memahami banyak pertanyaan, seperti mengapa tidak semua orang yang mengalami mutasi ini mengembangkan kanker.
DNA kami adalah cetak biru atau kode yang digunakan untuk memproduksi protein. Ketika peta atau kode salah (seperti "huruf" pada gen tertentu), itu memberikan arah yang salah untuk mensintesis protein. Protein abnormal kemudian tidak dapat melakukan pekerjaan biasanya. Tidak semua mutasi gen meningkatkan risiko kanker, dan kenyataannya, sebagian besar tidak. Mutasi pada gen yang bertanggung jawab untuk pertumbuhan dan pembelahan sel, atau "mutasi pemicu" adalah yang mendorong pertumbuhan kanker. Ada dua jenis gen utama yang, ketika bermutasi, dapat menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkendali yang dikenal sebagai kanker:onkogen dan gen supresor tumor.
Beberapa gen yang terkait dengan risiko kanker payudara yang lebih tinggi adalah gen penekan tumor. Gen ini mengkode protein yang berfungsi untuk memperbaiki kerusakan DNA dalam sel (kerusakan akibat racun di lingkungan atau proses metabolisme normal dalam sel), berfungsi untuk menghilangkan sel yang tidak dapat diperbaiki, atau mengatur pertumbuhan dengan cara lain. Gen BRCA1 dan BRCA2 adalah gen supresor tumor.
Banyak dari gen ini resesif autosomal, artinya setiap orang mewarisi satu salinan gen gen dari setiap orang tua, dan kedua salinan harus bermutasi untuk meningkatkan risiko kanker. Sederhananya, ini berarti bahwa kombinasi faktor genetik dan lingkungan (mutasi yang didapat pada gen lain) perlu bertindak bersama untuk menghasilkan kanker berkembang. Selain itu, biasanya, beberapa mutasi harus terjadi agar sel menjadi sel kanker.
Apa Artinya Memiliki Predisposisi Genetik terhadap KankerTidak semua mutasi gen atau perubahan genetik meningkatkan risiko kanker payudara ke tingkat yang sama , dan ini adalah konsep penting bagi siapa pun yang mempertimbangkan pengujian genetik, terutama karena banyak orang telah mendengar tentang risiko sangat tinggi yang diberikan oleh mutasi BRCA. Penetrasi gen didefinisikan sebagai proporsi orang dengan mutasi yang akan mengalami kondisi tersebut (dalam hal ini, mengembangkan kanker payudara).
Untuk beberapa mutasi, risiko kanker payudara sangat tinggi. Bagi yang lain, risikonya dapat ditingkatkan hanya dengan faktor 1,5. Ini penting untuk dipahami saat membicarakan kemungkinan opsi pencegahan.
Konsep penting lainnya yang penting dalam memahami genetika dan kanker, meskipun terlalu rumit untuk dijelajahi secara rinci di sini, adalah epigenetik. Kita telah mempelajari bahwa perubahan DNA yang tidak melibatkan perubahan pada pasangan basa (nukleotida) atau "huruf" yang mengkode protein, mungkin sama pentingnya dalam perkembangan kanker. Dengan kata lain, alih-alih perubahan struktural pada tulang punggung DNA, dapat terjadi perubahan molekuler yang mengubah cara pesan dibaca atau diekspresikan.
Mutasi gen BRCA adalah kelainan genetik paling terkenal yang terkait dengan kanker payudara, tetapi sudah jelas bahwa ada wanita yang cenderung terkena kanker payudara berdasarkan riwayat keluarga mereka, yang hasil tesnya negatif.
Sebuah studi tahun 2017 menemukan bahwa mutasi BRCA hanya menyumbang 9% hingga 29% dari keturunan kanker payudara. Bahkan ketika pengujian dilakukan untuk 20 hingga 40 mutasi lain yang diketahui, hanya 4% hingga 11% wanita yang dinyatakan positif. Dengan kata lain, 64% hingga 86% wanita yang diduga menderita kanker payudara herediter dites negatif untuk mutasi BRCA dan 20 hingga 40 lainnya.
Pengetahuan kami tentang mutasi gen yang meningkatkan risiko kanker payudara masih belum lengkap, tetapi kami sekarang ketahuilah bahwa setidaknya ada 72 mutasi gen yang terkait dengan kanker payudara herediter. Mutasi ini (dan lainnya yang belum ditemukan) dianggap bertanggung jawab atas 70% hingga 90% kanker payudara herediter yang dites negatif untuk mutasi gen BRCA. Akronim BRCAX telah diciptakan untuk menggambarkan mutasi lain ini, yang berarti kanker payudara familial yang tidak terkait dengan BRCA1 atau BRCA2.
72 Mutasi Genetik Terkait dengan Kanker Payudara HerediterKelainan genetik di bawah ini berbeda dalam frekuensinya, jumlah risiko yang terkait, jenis kanker payudara yang terkait, dan kanker lain yang terkait dengan mutasi.
Sebagian besar kanker payudara memiliki karakteristik yang serupa (seperti jenis kanker, estrogen- status reseptor, dan status HER2) untuk kanker payudara non-herediter atau sporadis, tetapi ada pengecualian. Misalnya, beberapa mutasi lebih terkait erat dengan kanker payudara triple-negatif, termasuk mutasi pada BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 , dan RAD51D .
Tidak semua orang yang memiliki mutasi gen berikut adalah sama. Secara umum, ada ratusan cara di mana gen-gen ini bermutasi. Dalam beberapa kasus, gen tersebut akan menghasilkan protein yang menekan pertumbuhan tumor, tetapi protein tersebut tidak akan berfungsi sebaik protein normal. Dengan mutasi lain, protein mungkin tidak diproduksi sama sekali.
Mutasi gen BRCA 1 dan mutasi gen BRCA2 keduanya terkait dengan peningkatan risiko pengembangan kanker payudara, serta beberapa kanker lainnya, meskipun keduanya agak berbeda dalam risikonya.
Rata-rata, 72% wanita yang memiliki mutasi BRCA1 dan 69% yang memiliki gen BRCA2 yang bermutasi akan mengembangkan kanker payudara pada usia 80 tahun.
Selain itu, kanker payudara yang terkait dengan mutasi ini dapat berbeda. Kanker payudara pada wanita yang memiliki mutasi BRCA1 lebih cenderung menjadi triple negatif. Sekitar 75% reseptor estrogen negatif, dan mereka juga cenderung tidak positif HER2. Mereka juga lebih mungkin memiliki tingkat tumor yang lebih tinggi. Kanker payudara pada wanita dengan mutasi BRCA2, sebaliknya, mirip dengan kanker pada wanita yang bukan pembawa mutasi gen BRCA.
Gen ATM mengkode protein yang membantu mengontrol laju pertumbuhan sel. Mereka juga membantu memperbaiki sel yang rusak (sel yang mengalami kerusakan DNA akibat racun) dengan mengaktifkan enzim yang memperbaiki kerusakan ini.
Mereka yang memiliki dua salinan gen yang bermutasi memiliki sindrom resesif autosomal yang tidak biasa yang dikenal sebagai ataksia-telangiektasia. Dengan ataksia-telangiektasia, protein yang rusak tidak hanya meningkatkan risiko kanker, tetapi juga menyebabkan beberapa sel di otak mati terlalu cepat, mengakibatkan gangguan neurodegeneratif progresif.
Orang yang hanya memiliki satu salinan gen yang bermutasi (kira-kira 1% dari populasi) memiliki risiko 20% hingga 60% seumur hidup terkena kanker payudara.
Orang yang memiliki mutasi ini dianggap memiliki kecenderungan kanker payudara pada usia dini , serta mengembangkan kanker payudara bilateral.
Skrining kanker payudara dengan MRI payudara dianjurkan dimulai pada usia 40 tahun, dan wanita mungkin menginginkannya untuk mempertimbangkan mastektomi preventif. Orang dengan satu gen ATM yang bermutasi tampaknya juga cenderung terkena kanker tiroid dan pankreas serta lebih sensitif terhadap radiasi.
Mutasi pada gen PALB2 juga merupakan penyebab penting kanker payudara herediter. Gen PALB2 mengkode protein yang bekerja sama dengan protein BRCA2 untuk memperbaiki DNA yang rusak dalam sel. Secara keseluruhan, risiko seumur hidup kanker payudara dengan mutasi PALB2 setinggi 58% meskipun ini dapat bervariasi berdasarkan usia. Risikonya adalah 8 kali hingga 9 kali rata-rata untuk wanita di bawah usia 40 tahun, tetapi sekitar 5 kali rata-rata untuk wanita di atas usia 60 tahun.
Di antara mereka yang membawa satu salinan gen, 14% akan mengembangkan kanker payudara pada usia 50 dan 35% pada usia 70 (kurang dari dengan mutasi BRCA).
Orang yang memiliki mutasi PALB2 dan mengembangkan kanker payudara mungkin memiliki risiko kematian yang lebih tinggi dari penyakit.
Orang yang mewarisi 2 salinan gen PALB2 yang bermutasi memiliki jenis anemia Fanconi yang ditandai dengan jumlah sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit yang sangat rendah.
Gen CHEK2 mengkode protein yang diaktifkan saat terjadi kerusakan pada DNA. Ini juga mengaktifkan gen lain yang terlibat dalam perbaikan sel.
Risiko seumur hidup untuk pembawa mutasi pemotongan CHEK2 adalah 20% untuk wanita tanpa kerabat yang terkena dampak, 28% untuk wanita dengan satu kerabat tingkat kedua yang terpengaruh, 34% untuk wanita dengan satu kerabat tingkat pertama yang terpengaruh, dan 44% untuk wanita dengan kerabat tingkat pertama dan kedua yang terpengaruh.
Untuk pria dan wanita, gen tersebut juga meningkatkan risiko kanker usus besar dan non - Limfoma Hodgkin.
Mutasi pada CDH1 menyebabkan kondisi yang dikenal sebagai sindrom kanker lambung herediter.
Orang yang mewarisi gen ini memiliki risiko seumur hidup hingga 80% untuk mengembangkan kanker perut, dan hingga 52% untuk mengembangkan kanker payudara lobular.
Kode gen untuk protein (epitel cadherin) yang membantu sel menempel satu sama lain (salah satu perbedaan antara sel kanker dan sel normal adalah bahwa sel kanker kekurangan bahan kimia adhesi yang membuatnya menempel). Kanker pada orang yang mewarisi mutasi ini lebih cenderung bermetastasis.
Mutasi pada gen PTEN adalah salah satu mutasi gen penekan tumor yang lebih umum. Kode gen untuk protein yang mengatur pertumbuhan sel, dan juga membantu sel tetap bersatu.
Mutasi pada gen tampaknya meningkatkan risiko sel kanker pecah dari tumor dan bermetastasis. PTEN dikaitkan dengan sindrom yang disebut sindrom tumor hamartoma PTEN serta sindrom Cowden.
Wanita yang membawa mutasi PTEN memiliki risiko seumur hidup terkena kanker payudara hingga 85%, dan juga memiliki peningkatan risiko perubahan payudara jinak seperti penyakit fibrokistik, adenosis, dan papilomatosis intraduktal.
Mutasi juga terkait dengan peningkatan risiko kanker rahim (dan fibroid rahim jinak ), kanker tiroid, kanker usus besar, melanoma, dan kanker prostat.
Gejala non-kanker termasuk ukuran kepala besar (makrosefali) dan kecenderungan untuk terbentuk tumor jinak yang dikenal sebagai hamartoma.
Mutasi pada STK11 dikaitkan dengan kondisi genetik yang dikenal sebagai sindrom Peutz-Jegher. STK11 adalah gen penekan tumor yang terlibat dalam pertumbuhan sel.
Selain peningkatan risiko kanker payudara (dengan risiko seumur hidup hingga 50%), sindrom ini membawa peningkatan risiko banyak kanker, beberapa di antaranya termasuk kanker usus besar, kanker pankreas, kanker perut, kanker ovarium, kanker paru-paru, kanker rahim, dan banyak lagi.
Kondisi non-kanker terkait dengan mutasi termasuk polip non-kanker di saluran pencernaan dan sistem kemih, bintik-bintik di wajah dan bagian dalam mulut, dan banyak lagi. Skrining kanker payudara sering direkomendasikan untuk wanita mulai usia 20-an, dan seringkali dengan MRI dengan atau tanpa mammogram.
Gen TP53 mengkode protein yang menghentikan pertumbuhan sel abnormal.
Mutasi ini sangat umum pada kanker, dengan didapat mutasi pada gen p53 ditemukan pada sekitar 50% kanker.
Mutasi herediter kurang umum dan terkait dengan kondisi yang dikenal sebagai sindrom Li-Fraumeni, atau Sindrom seperti Li-Fraumeni (yang memiliki risiko kanker lebih rendah). Mayoritas orang yang mewarisi mutasi mengembangkan kanker pada usia 60, dan selain kanker payudara, rentan untuk mengembangkan kanker tulang, kanker adrenal, kanker pankreas, kanker usus besar, kanker hati, tumor otak, leukemia, dan banyak lagi. Tidak jarang orang dengan mutasi mengembangkan lebih dari satu kanker primer.
Mutasi yang diturunkan pada gen p53 diperkirakan menyebabkan sekitar 1% kasus kanker payudara keturunan. Kanker payudara yang terkait dengan mutasi sering kali positif HER2 dan memiliki tingkat tumor yang tinggi.
Sindrom Lynch atau kanker kolorektal non-poliposis herediter dikaitkan dengan mutasi pada beberapa gen yang berbeda termasuk PMS2, MLH1, MSH2, MSH6, dan EPCAM.
PMS2, khususnya, telah dikaitkan dengan dua kali lipat risiko kanker payudara. Gen tersebut berfungsi sebagai gen penekan tumor, mengkode protein yang memperbaiki DNA yang rusak.
Selain kanker payudara, mutasi ini membawa risiko tinggi kanker usus besar , ovarium, rahim, lambung, hati, kantong empedu, usus halus, ginjal, dan otak.
Ada beberapa mutasi gen lain yang terkait dengan peningkatan risiko kanker payudara, dan diharapkan lebih banyak lagi yang akan ditemukan dalam waktu dekat. Beberapa di antaranya adalah:
Saat ini, pengujian tersedia untuk mutasi gen BRCA, serta mutasi ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B, dan TP53, dengan area ini diperkirakan akan berkembang secara dramatis dalam waktu dekat.
Namun, ketersediaan tes ini menimbulkan banyak pertanyaan. Misalnya, siapa yang mungkin menderita kanker payudara herediter dan siapa yang harus diuji? Apa yang harus Anda lakukan jika tes Anda positif untuk salah satu gen ini?
Idealnya, pengujian apa pun harus dilakukan hanya dengan bimbingan dan bantuan konselor genetik . Ada dua alasan untuk ini.
Salah satunya adalah sangat menyedihkan mengetahui bahwa Anda membawa mutasi yang dapat meningkat risiko Anda, dan bimbingan dari seseorang yang mengetahui manajemen dan penyaringan yang direkomendasikan sangat berharga.
Seperti disebutkan sebelumnya, beberapa mutasi memberikan risiko tinggi dan yang lain risiko yang jauh lebih rendah. Beberapa mutasi mungkin lebih menjadi perhatian di awal kehidupan (misalnya, di usia 20-an), sedangkan yang lain mungkin tidak memerlukan skrining dini. Konselor genetik dapat membantu Anda mempelajari tentang apa yang saat ini direkomendasikan sehubungan dengan skrining mutasi khusus Anda sambil mempertimbangkan faktor risiko lain yang mungkin Anda miliki.
Alasan lain konseling genetik sangat penting adalah bahwa Anda mungkin memiliki risiko signifikan mengembangkan kanker payudara bahkan jika tes Anda negatif. Masih banyak yang harus dipelajari, dan konselor genetik dapat membantu Anda melihat riwayat keluarga Anda untuk melihat apakah Anda berisiko tinggi meskipun tes negatif, dan rencanakan skrining yang sesuai.
Tes Genetik untuk Kanker PayudaraSama seperti orang yang telah didiagnosis menderita kanker payudara membutuhkan dukungan, mereka yang membawa gen yang meningkatkan risiko membutuhkan dukungan. Untungnya, ada organisasi yang berfokus secara khusus untuk mendukung orang-orang dalam situasi ini.
Satu organisasi, FORCE, yang merupakan singkatan dari Facing Our Risk of Cancer Empowered, menawarkan saluran bantuan, papan pesan, dan informasi bagi mereka yang menghadapi kanker keturunan.
Organisasi dan komunitas pendukung lainnya tersedia untuk membantu orang mengatasi keputusan terkait dengan diagnosis kanker payudara herediter.
Istilah "pendahulu" diciptakan oleh FORCE untuk menggambarkan orang yang bertahan dari kecenderungan ke kanker payudara. Jika ini situasi yang Anda hadapi, Anda tidak sendirian, dan dengan menggunakan tagar #previvor, Anda dapat menemukan banyak orang lain di Twitter dan media sosial lainnya.
Mempelajari banyak mutasi gen berbeda yang meningkatkan risiko kanker payudara bisa membuat Anda kewalahan di luar mutasi BRCA, tetapi mutasi "lain" ini sangat penting karena mengetahui bahwa mutasi BRCA merupakan minoritas relatif dari kanker payudara familial. Pada saat yang sama, ilmu yang melihat kanker payudara herediter masih dalam tahap awal dan masih banyak yang harus dipelajari. Jika Anda khawatir Anda mungkin mengalami mutasi atau telah mengetahui bahwa Anda mengalaminya, akan sangat membantu untuk mempelajari sebanyak mungkin. Organisasi kanker herediter seperti FORCE tidak hanya dapat memberi Anda informasi lebih lanjut, tetapi juga dapat membantu Anda terhubung dengan orang lain yang menghadapi perjalanan dengan pertanyaan dan masalah serupa.