よく言われるBRCA遺伝子変異に加えて、かなりの数のその他 乳がんを発症するリスクを高める遺伝性の遺伝子変異。実際、100を超える遺伝子の変異がリスクに寄与すると考えられており、がんの遺伝学に関する知識が増えるにつれて、乳がんのリスクを高める非BRCA遺伝子変異の数が増えると予想されます。
BRCA1およびBRCA2遺伝子の変異に加えて、これらの一部にはATMの変異が含まれます。 PALB2、PTEN、CDH1、CHEK2、TP53、STK11、PMS2など。これらの非BRCA1 / BRCA2変異が家族性乳がんにおいてどれほど重要であるか、そしてより一般的に見られるものの特徴のいくつかを見てみましょう。
現在、乳がんの5％から10％は遺伝性または家族性であると考えられています（この数は私たちがさらに学ぶにつれて変わるかもしれませんが）、しかしこれらの癌のすべてがBRCA突然変異によるものではありません。
せいぜい29％（そしておそらくはるかに少ない）の遺伝性乳がんがBRCA1またはBRCA2遺伝子変異の検査で陽性であり、多くの人々が他の既知の遺伝子変化の検査を追求しています。
遺伝性がんの背後にある科学は非常に不安を引き起こすため、混乱を招くことは言うまでもありません。不完全ですが、遺伝子変異の生物学と、これらのDNAの変化が癌の発症にどのように影響するかについて話すことから始めると役に立ちます。
突然変異について話すときは、継承された遺伝子突然変異と獲得された遺伝子突然変異を区別することが重要です。
後天性または体細胞の遺伝子変異は、近年多くの注目を集めています。突然変異は、癌の成長を促進する変化を引き起こします。これらの変化に関連する特定の経路を標的とする標的療法は、肺がんなどの一部のがんの治療を大幅に改善しました。
ただし、後天的な突然変異は生まれたときから存在するのではなく、細胞が癌細胞になる過程での出生後の時間。これらの突然変異は、体内の一部の細胞にのみ影響します。それらは親から受け継がれるのではなく、細胞内のDNAが環境からの損傷にさらされるか、体の正常な代謝プロセスの結果として「獲得」されます。
対照的に、遺伝性または生殖細胞変異は、人々が受けている遺伝的変化ですで生まれ、それは片方または両方の親から受け継がれています。これらの突然変異は、体のすべての細胞に影響を及ぼします。人が癌を発症する可能性を高め、遺伝性または家族性乳癌として知られているものを説明することができるのは、これらの遺伝性突然変異（および他の遺伝的変化）です。
遺伝性（生殖細胞）対後天性（体細胞）遺伝子変異多くの人は、異常な遺伝子または遺伝子の組み合わせがどのようにして乳がんにつながるのか疑問に思っています。 、そして生物学の簡単な議論は、これらの突然変異を持っているすべての人が癌を発症するわけではない理由など、多くの質問を理解するのに役立ちます。
私たちのDNAは、タンパク質の製造に使用される青写真またはコードです。マップまたはコードが間違っている場合（特定の遺伝子の「レタリング」など）、タンパク質を合成するための間違った方向を示します。その後、異常なタンパク質は通常の仕事をすることができなくなります。すべての遺伝子変異が癌のリスクを高めるわけではなく、実際、ほとんどの遺伝子変異はそうではありません。細胞の成長と分裂に関与する遺伝子の突然変異、または「ドライバー突然変異」は、癌の成長を促進するものです。変異すると、癌として知られる制御不能な成長を引き起こす可能性のある遺伝子には、癌遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の2つの主要なタイプがあります。
乳がんのリスクが高いことに関連する遺伝子のいくつかは、腫瘍抑制遺伝子です。これらの遺伝子は、細胞内のDNAへの損傷（環境中の毒素または細胞内の通常の代謝プロセスによる損傷）を修復する機能、修復できない細胞を排除する機能、または他の方法で成長を調節する機能を果たすタンパク質をコードします。遺伝子BRCA1とBRCA2は腫瘍抑制遺伝子です。
これらの遺伝子の多くは常染色体劣性であり、各人が1つのコピーを継承することを意味します各親からの遺伝子、および癌のリスクを高めるために両方のコピーを変異させる必要があります。簡単に言えば、これは、遺伝的要因と環境要因の組み合わせ（他の遺伝子の獲得された突然変異）が一緒に作用して癌を発症させる必要があることを意味します。これに加えて、通常、細胞が癌細胞になるには、いくつかの突然変異が発生する必要があります。
癌の遺伝的素因を持つことの意味すべての遺伝子変異または遺伝子変化が、乳がんのリスクを同程度に高めるわけではありません、そしてこれは遺伝子検査を検討している人にとって重要な概念です。特に多くの人がBRCA突然変異によってもたらされる非常に高いリスクについて聞いたことがあるからです。遺伝子浸透度は、その状態を経験する（この場合は乳がんを発症する）突然変異を持つ人々の割合として定義されます。
一部の突然変異では、乳がんのリスクが非常に高くなります。他の人にとっては、リスクはわずか1.5倍に増加する可能性があります。これは、考えられる予防オプションについて話すときに理解することが重要です。
複雑すぎて探索できないが、遺伝学と癌を理解する上で重要なもう1つの重要な概念ここで詳細に説明するのは、エピジェネティクスです。塩基対（ヌクレオチド）またはタンパク質をコードする「文字」の変化を伴わないDNAの変化は、癌の発症においても同様に重要である可能性があることを学びました。言い換えれば、DNAのバックボーンの構造変化の代わりに、メッセージの読み取りまたは表現方法を変更する分子変化が存在する可能性があります。
BRCA遺伝子変異は、乳がんに関連する最もよく知られている遺伝的異常ですが、家族歴に基づいて乳がんにかかりやすく、検査で陰性の女性がいることは明らかです。
2017年の研究では、BRCA変異が遺伝性の9％から29％しか占めていないことがわかりました乳がん。しかし、さらに20から40の既知の突然変異についてテストが行われた場合でも、女性の4％から11％だけが陽性とテストされました。言い換えれば、遺伝性乳がんの疑いのある女性の64％から86％が、BRCA変異と他の20から40の両方の変異について陰性であるとテストされました。
乳がんのリスクを高める遺伝子変異に関する知識はまだ不完全ですが、現在は遺伝性乳がんに関連する少なくとも72の遺伝子変異があることを知っています。これらの変異（およびまだ発見されていない他の変異）は、BRCA遺伝子変異が陰性である遺伝性乳がんの70％から90％の原因であると考えられています。頭字語BRCAXは、これらの他の突然変異を表すために造られており、BRCA1またはBRCA2に関連しない家族性乳がんを表しています。
遺伝性乳がんに関連する72の遺伝子変異これらの乳がんのほとんどは、特徴が似ています（がんの種類、エストロゲンなど）。非遺伝性または散発性の乳がんに対する受容体の状態、およびHER2の状態）。ただし、例外があります。たとえば、 BARD1 の変異など、一部の変異はトリプルネガティブ乳がんとより強く関連しています。 、 BRCA1 、 BRCA2 、 PALB2 、および RAD51D 。
以下の遺伝子変異を持つすべての人が同じというわけではありません。一般に、これらの遺伝子が変異する方法は何百もあります。場合によっては、遺伝子は腫瘍の成長を抑制するタンパク質を生成しますが、タンパク質は通常のタンパク質ほど機能しません。他の変異では、タンパク質がまったく生成されない可能性があります。
BRCA1遺伝子変異とBRCA2遺伝子変異はどちらも発症リスクの増加と関連しています乳がん、および他のいくつかのがん。ただし、この2つはリスクが多少異なります。
平均して、BRCA1変異を有する女性の72％およびBRCA2遺伝子を変異させた69％は、80歳までに乳がんを発症します。
さらに、これらの変異に関連する乳がんは異なる場合があります。 BRCA1変異を有する女性の乳がんは、トリプルネガティブである可能性が高くなります。約75％がエストロゲン受容体陰性であり、HER2陽性である可能性も低くなっています。彼らはまた、より高い腫瘍グレードを持っている可能性が高いです。対照的に、BRCA2突然変異を有する女性の乳がんは、BRCA遺伝子突然変異キャリアではない女性のがんと類似しています。
ATM遺伝子は、細胞の成長速度を制御するのに役立つタンパク質をコードしています。また、損傷した細胞（毒素によるDNA損傷を受けた細胞）の修復を、この損傷を修復する酵素を活性化することで支援します。
変異遺伝子のコピーが2つある人は、次のような珍しい常染色体劣性症候群を患っています。運動失調-毛細血管拡張性運動失調。毛細血管拡張性運動失調症では、欠陥のあるタンパク質が癌のリスクを高めるだけでなく、脳内の一部の細胞がすぐに死滅し、進行性の神経変性疾患を引き起こします。
遺伝子の変異コピーが1つしかない人（人口の約1％）は、乳がんを発症する生涯リスクが20％から60％あります。
この変異を持っている人は、幼い頃に乳がんにかかりやすいと考えられています、および両側性乳がんの発症に。
乳房MRIによる乳がん検診は、40歳から開始することをお勧めします。女性は希望するかもしれません。予防的乳房切除術を検討する。 ATM遺伝子が1つ変異している人は、甲状腺がんや膵臓がんの素因もあるようで、放射線に対してより敏感です。
PALB2遺伝子の変異も遺伝性乳がんの重要な原因です。遺伝子PALB2は、BRCA2タンパク質と連携して機能し、細胞内の損傷したDNAを修復するタンパク質をコードします。全体として、PALB2変異を伴う乳がんの生涯リスクは58％と高いですが、これは年齢によって異なります。リスクは40歳未満の女性の平均の8倍から9倍ですが、60歳以上の女性の平均の約5倍です。
遺伝子のコピーを1つ持っている人のうち、14％が50歳までに、35％が70歳までに乳がんを発症します（BRCA変異の場合よりも少ない）。
PALB2変異があり、乳がんを発症している人は、死亡するリスクが高い可能性があります病気から。
変異したPALB2遺伝子のコピーを2つ受け継ぐ人は、ある種のファンコニ貧血を特徴とします赤血球、白血球、血小板の数が非常に少ないためです。
CHEK2遺伝子は、DNAに損傷が発生したときに活性化されるタンパク質をコードします。また、細胞修復に関与する他の遺伝子を活性化します。
CHEK2トランケート変異の保因者の生涯リスクは、影響を受けた親族、1人の二等親血縁者が影響を受けた女性の28％、1人の一等親血縁者が影響を受けた女性の34％、および一親等と二親等の両方の親族が影響を受けた女性の44％。
>男性と女性の両方にとって、この遺伝子は結腸がんと非ホジキンリンパ腫のリスクも高めます。 -ホジキンリンパ腫。
CDH1の変異は、遺伝性胃がん症候群として知られる状態を引き起こします。
この遺伝子を受け継ぐ人々は、胃がんを発症するリスクが最大80％、小葉がんを発症するリスクが最大52％です。
この遺伝子は、細胞が互いにくっつくのを助けるタンパク質（上皮カドヘリン）をコードしています（癌細胞と正常細胞の違いの1つは、癌細胞が付着するこれらの接着化学物質を欠いていることです）。この突然変異を受け継ぐ人々の癌は転移する可能性が高くなります。
PTEN遺伝子の変異は、最も一般的な腫瘍抑制遺伝子の変異の1つです。この遺伝子は、細胞の成長を調節するタンパク質をコードし、細胞がくっつくのを助けます。
遺伝子の変異は、癌細胞が腫瘍から分裂するリスクを高めるようですと転移。 PTENは、PTEN過誤腫腫瘍症候群およびカウデン症候群と呼ばれる症候群に関連しています。
PTEN変異を有する女性は、生涯で最大85％の乳がんを発症するリスクがあり、線維嚢胞性疾患、腺症、乳管内乳頭腫症などの良性乳房変化のリスクも高くなります。
変異は、子宮がん（および良性子宮筋腫）のリスクの増加とも関連しています）、甲状腺がん、結腸がん、黒色腫、および前立腺がん。
がんに関連しない症状には、頭のサイズが大きい（大頭症）および形成する傾向があります過誤腫として知られる良性腫瘍。
STK11の変異は、ポイツ・ジェガー症候群として知られる遺伝的状態に関連しています。 STK11は細胞増殖に関与する腫瘍抑制遺伝子です。
乳がんのリスクの増加（生涯リスクは最大50％）に加えて、この症候群は多くのがんのリスクの増加をもたらします。その中には、結腸がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肺がんなどがあります。子宮がんなど。
突然変異に関連する非癌関連の状態には、消化管の非癌性ポリープが含まれます。泌尿器系、顔や口の内側のそばかすなど。乳がんのスクリーニングは、20代から始まる女性に推奨されることが多く、マンモグラムの有無にかかわらずMRIを使用することがよくあります。
TP53遺伝子は、異常な細胞の成長を停止させるタンパク質をコードしています。
>これらの変異は癌で非常に一般的であり、後天性 p53遺伝子の変異は癌の約50％に見られます。
遺伝性変異はあまり一般的ではなく、Li-Fraumeni症候群またはLi-Fraumeni様症候群（がんのリスクが低い）。突然変異を受け継ぐ人の大多数は60歳までに癌を発症し、乳癌に加えて、骨癌、副腎癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、脳腫瘍、白血病などを発症する傾向があります。突然変異を持つ人々が複数の原発がんを発症することは珍しいことではありません。
p53遺伝子の遺伝性変異は、遺伝性乳がん。変異に関連する乳がんは、HER2陽性であることが多く、腫瘍の悪性度が高くなっています。
リンチ症候群または遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌は、いくつかの異なる遺伝子の変異に関連していますPMS2、MLH1、MSH2、MSH6、およびEPCAMを含みます。
特にPMS2は、乳がんのリスクが2倍になることに関連しています。この遺伝子は腫瘍抑制遺伝子として機能し、損傷したDNAを修復するタンパク質をコードしています。
これらの変異は、乳がんに加えて、結腸がんのリスクが高くなります。 、卵巣、子宮、胃、肝臓、胆嚢、小腸、腎臓、脳。
乳がんを発症するリスクの増加に関連する他のいくつかの遺伝子変異があり、近い将来、さらに多くの発見が見込まれます。これらの一部は次のとおりです。
現時点では、BRCA遺伝子変異および変異のテストを利用できます。 ATM、CDH1、CHEK2、MRE11A、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、PTEN、RAD50、RAD51C、SEC23B、およびTP53。この領域は近い将来劇的に拡大すると予想されます。
ただし、これらのテストを利用できるようにすると、多くの疑問が生じます。たとえば、誰が遺伝性乳がんにかかっている可能性があり、誰を検査する必要がありますか？これらの遺伝子のいずれかが陽性の場合はどうすればよいですか？
理想的には、テストは遺伝カウンセラーの指導と助けを借りてのみ行う必要があります。これには2つの理由があります。
1つは、増加する可能性のある突然変異を持っていることを知ると壊滅的な結果になる可能性があることです。あなたのリスク、そして推奨される管理とスクリーニングを知っている誰かの指導は非常に貴重です。
前述のように、一部の変異は高いリスクをもたらし、他の変異ははるかに低いリスクをもたらします。いくつかの突然変異は、人生の早い段階（たとえば、20代）でより懸念されるかもしれませんが、他の突然変異は、早期のスクリーニングを必要としないかもしれません。遺伝カウンセラーは、あなたが持っているかもしれない他の危険因子を考慮に入れながら、あなたの特定の突然変異のスクリーニングに関して現在推奨されていることについて学ぶのを手伝うことができます。
遺伝カウンセリングが非常に重要である他の理由は、あなたがあなたのテストが陰性であっても、乳がんを発症します。まだ学ぶことはたくさんあります。遺伝カウンセラーが家族歴を調べて、検査結果が陰性であるにもかかわらずリスクが高いかどうかを確認し、それに応じてスクリーニングを計画するのを手伝ってくれます。
乳がんの遺伝子検査乳がんと診断された人がサポートを必要としているように、遺伝子を持っている人もサポートが必要ですリスクを高めるにはサポートが必要です。幸いなことに、この状況で人々をサポートすることに特に焦点を当てている組織があります。
1つの組織、FORCEは、がんのリスクに直面することの頭字語です。遺伝性がんに直面している人のためのヘルプライン、メッセージボード、および情報を提供します。
他の組織やサポートコミュニティを利用して、遺伝性乳がんの診断。
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乳がんのリスクを高めるさまざまな遺伝子変異について学ぶのは、大変なことです。 BRCA変異を超えていますが、これらの「その他の」変異は、BRCA変異が家族性乳がんの比較的少数を占めることを知っているため、非常に重要です。同時に、遺伝性乳がんを調べる科学はまだ揺籃期にあり、学ぶべきことがたくさんあります。あなたが突然変異を持っているかもしれないか、あなたがそうすることを学んだかもしれないと心配しているなら、あなたができる限り多くを学ぶことは役に立ちます。 FORCEなどの遺伝性がん組織は、詳細情報を提供するだけでなく、同様の質問や懸念を持つ旅に直面している他の人々とつながるのに役立ちます。